Thérapies ciblées en rhumatologie

• Traitements ciblés biologiques (biothérapie, bDMARD) :
  • anti-TNFα : infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab,
  • anti-IL6R : tocilizumab, sarilumab,
  • CTLA4-Ig : abatacept,
  • anti-IL1 : canakinumab,
  • anti-IL1R : anakinra, 
  • anti-IL12-23 : ustekinumab,
  • anti-IL17A : secukinumab, ixekizumab,
  • anti-IL17A et IL17F : bimekizumab,
  • anti-IL-23 : risankizumab, guselkumab,
  • anti-CD20 : rituximab,
  • anti-BAFF/BLyS : belimumab,
  • anti-IFNAR1 : anifrolumab.
• Traitements ciblés synthétiques (tsDMARD) :
  • JAKi : tofacitinib, baracitinib, upadacitinib, filgotinib,
  • PDE4i : aprémilast.

• Interrogatoire :
  • ATCD d’infections sévères, chroniques et/ou récidivantes,
  • ATCD ou contact avec un cas de tuberculose,
  • ATCD de diverticulite (si traitement par anti-IL6R),
  • ATCD de cancer solide, hémopathie, lymphome,
  • ATCD d’hépatopathie,
  • vaccination récente avec vaccin vivant (fièvre jaune, BCG),
  • ATCD et facteurs de risque cardiovasculaires,
  • dyslipidémie,
  • grossesse, désir de grossesse,
  • traitements en cours (risque d'interaction).
• Arguments pour une infection ou une néoplasie active.
• ECG en cas de prémédication par méthylprednisolone (anti-CD20).

• Bilan commun (ordonnance) :
  • NFS,
  • bilan hépatique,
  • créatinine,
  • EPP,
  • sérologie VIH (avec accord du patient),
  • VHB, VHC,
  • +/- IGRA :
    • indispensable avant traitement par anti-TNFα (sauf ITL traitée antérieurement ou IGRA négatif < 2 ans) et remboursé uniquement dans cette indication en ambulatoire (marquer l'indication sur l'ordonnance),
    • à discuter pour les autres molécules.
• Autres examens à réaliser selon le traitement ciblé :
• anti-TNFα (ordonnance) : AAN,
• anti-CD20 : dosage pondéral des Ig (ordonnance), 
• anti-IL6R et IL-1 : EAL (ordonnance),
• JAKi (ordonnance) : 
  • EAL,
  • sérologie VZV si candidat à la vaccination (absence d'ATCD de varicelle, ou doute).
• Absence de bilan nécessaire pour le PDE4i.

• Éducation du patient : 
  • administration par voie SC,
  • administration par voie IV.
• Éducation thérapeutique (annuaire des centres).
• Application Hiboot+ (QR code) : application gratuite développée en partenariat avec la Société Française de Rhumatologie.
• Lettre information au médecin traitant (courrier).
• Cartes patients des JAKi :
  
  • baricitinib,
  • tofacitinib,
  • filgotinib,
  • upadacitinib.

• Durée d'interruption des traitements immunosuppresseurs chez l'adulte en cas d'injection d'un vaccin vivant atténué : voir tableau.
• Ordonnances :
  • ordonnances :
    
    • vaccination initiale (sauf VZV et HPV) :
      • ordonnance pharmacie,
      • ordonnance injection,
    • vaccination annuelle contre la grippe et le COVID :
      • ordonnance,
      • bon de prise en charge de la vaccination contre la grippe.
• Vaccinations de la population générale (voir fiche).
• VHB : si une primo vaccination est nécessaire (Ac anti-HBs < 10 et sujet exposé) et que le sujet est déjà immunodéprimé, utiliser un schéma en 4 injections (M0, M1, M2 et M6) avec 40 µg par injection (soit 2 doses d'ENGERIX B 20 µg^® par injection, ordonnance).
• dTcaP tous les 10 ans (ordonnance).
• Grippe annuellement (voir fiche) : 
  • prise en charge à 100% du vaccin contre la grippe,
  • pas de suspension nécessaire du traitement.
• SARS-CoV2 selon recommandations en vigueur (1 ou 2 doses par an, voir site). Pas de suspension nécessaire du traitement.
• Pneumocoque (ordonnance) :
  • personne non antérieurement vaccinée : 1 dose de PREVENAR20^®,
  • personnes n’ayant reçu antérieurement qu’une seule dose de VPC13 ou qu’une seule dose de VPP23 : 1 dose de PREVENAR20^®, si la vaccination antérieure remonte à plus de 1 an,
  • personnes déjà vaccinées avec la séquence VPC13-VPP23 : 1 dose de PREVENAR20^® en respectant un délai minimal de 5 ans après la précédente injection de VPP23,
  • pas de nécessité de rappel ou de revaccination ultérieure.
• Vaccinations à discuter :
  
  • varicelle :
    • à discuter si patient non immunisé ou en cas de doute (ordonnance sérologie), notamment si introduction de JAKi,
    • vaccins vivants atténués nécessitant la suspension de l'immunosuppresseur (voir tableau),
  • zona : 2 doses de Shingrix^® (pour les modalités et les conditions de remboursement voir fiche Zona),
  • HPV :
    • si patient (femme ET homme) âgé de moins de 19 ans (moins de 26 ans pour les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes) et n'ayant jamais été vacciné (les recommandations américaines préconisent de le proposer jusqu'à 45 ans),
    • schéma : vaccin 9-valent (ordonnance) à 0, 2 et 6 mois.
• Cas particulier des anti-CD20 (rituximab), pour optimiser la réponse vaccinale :
  • cas général : vaccination à réaliser à la date prévue de la perfusion suivante d’anti-CD20 en décalant la perfusion d’au moins 2 semaines après la vaccination (4 semaines en cas de vaccin vivant atténué),
  • vaccins saisonniers (grippe, COVID) : réaliser les vaccins dans les délais en respectant au moins 2 semaines entre la vaccination et l'injection suivante d'anti-CD20.

• Positivité de l’IGRA :
  • recherche d'une tuberculose maladie :
    • examen clinique,
    • radiographie du thorax et/ou scanner du thorax,
    • +/- explorations complémentaires en cas de point d'appel
  • indication de traitement en cas de tuberculose maladie ou d'infection tuberculeuse latente (particulièrement en cas de traitement par anti-TNFα),
  • le traitement ciblé pourra être débuté 3 semaines après le début de la chimioprophylaxie antituberculeuse.
• Hépatite B guérie avec Anti-HBc + et Ag HBs - :
  • avis spécialisé pour discuter de l'indication d'un traitement, surtout en cas de traitement par rituximab,
  • si un traitement est indiqué il doit être débuté 7 jours avant le traitement ciblé et doit être poursuivi jusqu'à 12 mois après l'arrêt du traitement ciblé (18 mois en cas de traitement par rituximab),
  • en l'absence de traitement : surveillance ALAT + charge virale VHB avant traitement puis tous les 3 mois, jusqu'à 12 mois après la fin du traitement ciblé (ordonnance). Avis spécialisé en cas de réactivation virale.

• Être en possession d'une information écrite (si possible en anglais) concernant le traitement (dose et dates).
• Respecter les modalités de conservations propres à chaque molécule.
• Procédure de délivrance de médicaments pour un long séjour à l’étranger.
• Attestation de délivrance de médicaments pour un séjour à l'étranger.
• Certificat de transport en avion, en cabine, de thérapie ciblée.

• Délai d’efficacité de 12 semaines.
• Un peu plus court pour les JAKi (<12 semaines).
• Un peu plus long pour le CTLA4-Ig (16 semaines).

• Posologies en rhumatologie : voir tableau.
• Sur une ordonnance d'exception.
• Prescription initiale par un spécialiste en ville ou à l'hôpital pour les formes SC.
• Prescription initiale hospitalière pour les JAKi et les formes IV.
• Injections SCà réaliser par le patient lui-même ou par un infirmier (ordonnance IDE).
• Une prémédication est nécessaire pour la perfusion d’anti-CD20 et associe un corticoïde IV, un antihistaminique et un antipyrétique : par exemple : 5 mg de maléate de dexchlorphéniramine IV + 1g de paracétamol + 100 mg de méthylprednisolone.
• Une contraception efficace est nécessaire chez la femme en âge de procréer pendant le traitement et :
  • jusqu'à 1 semaine après la fin de traitement par baricitinib et filgotinib,
  • jusqu'à 4 semaines après la fin de traitement par tofacitinib et upadacitinib.

• Contre-indications :
  • communes :
    • infections actives aiguës ou chroniques (dont tuberculose maladie non traitée, VIH, infection chronique par l’hépatite B),
    • hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients,
    • néoplasie ou hémopathie de moins de 5 ans (à discuter avec cancérologue/hématologue le cas échéant),
    • grossesse et allaitement (contre-indication théorique, voir ci-après),
  • autres :
    • anti-TNFα, anti-CD20, anti-IL17 : insuffisance cardiaque classe III et IVNYHA et FEVG≤ 50%,
    • anti-TNFα : pathologie démyélinisante centrale ou périphérique, NORB,
    • anti-IL1R, baricitinib : insuffisance rénale sévère (Cl < 30),
    • JAKi : insuffisance hépatique sévère, grossesse et allaitement.
• Précautions :
  • JAKi :
    • JAKi à ne pas utiliser sauf absence d'alternative thérapeutique si :
      • âge > 65 ans, ou
      • tabagisme actuel ou tabagisme passé important (>10 ans),
      • ATCD ou facteurs de risque cardio-vasculaire,
      • facteurs de risque de tumeur maligne,
      • ATCD thrombo-embolique veineux,
    • zona,
    • neutropénie ou thrombopénie,
    • dyslipidémie,
  • anti-IL6R :
    • antécédent de diverticulite,
    • neutropénie ou thrombopénie,
    • dyslipidémie,
  • anti-IL1 :
    • neutropénie,
    • dyslipidémie,
  • anti-CD20 :
    • neutropénie,
    • HTA non contrôlée,
    • lymphopénie,
    • baisse des Ig <5 g/L,
  • anti-TNFα : maladie auto-immune autre que la polyarthrite rhumatoïde,
  • anti-IL17 : MICI.

• Pas d’indication à rapprocher les injections ou à augmenter les posologies en cas d’efficacité partielle du traitement.
• L’arrêt du traitement entraîne une rechute du rhumatisme inflammatoire.
• Un espacement des injections ou une réduction des posologies peut être envisagé en cas de rémission prolongée (après avoir interrompu ou avoir réduit la posologie d’une corticothérapie ou de la prise d’AINS associée).
• En cas de changement de traitement ciblé : IGRAà répéter si dernier >2 ans, sérologies virales à répéter si > 5 ans.

• Projet de grossesse : en dehors des JAKi (risque malformatif chez l'animal), les traitements ciblés ne sont pas formellement contre-indiqués, le risque malformatif n’ayant pas été démontré. En cas de traitement par anti-TNFα : préférer le certolizumab pegol (anti-TNFα passant le moins la barrière hémato-placentaire).
• Pathologie démyélinisante :
  • anti-TNFα contre-indiqués,
  • privilégier selon l’indication : anti-CD20, anti-IL6R, CTLA4-Ig, JAKi,
  • les anti-IL17 et anti-IL12/23 n’ont pas non plus montré d’effet néfaste.

Initiation et adaptation posologique du barcitinib et du tofacitinib selon le terrain, le bilan pré-thérapeutique et les interactions médicamenteuses : voir tableau du CRI.

Nécessité d’interrompre le traitement ciblé en cas de chirurgie, de piercing ou de tatouage :

• la durée d’interruption avant l’acte invasif dépend du traitement ciblé et du risque infectieux (voir tableau),
• la reprise du traitement ciblé peut se faire après la cicatrisation.

Nécessité d'interrompre le traitement ciblé en cas d'infection (en dehors de la rhinopharyngite simple non surinfectée) :

• une antibiothérapie sera envisagée en cas d'infection bactérienne après réalisation des prélèvements bactériologiques,
• en cas de signes atypiques et devant toute altération de l'état général, une infection opportuniste doit être évoquée,
• la reprise du traitement ciblé peut se faire une fois la résolution des symptômes.

• Effets secondaires communs :
  • réaction cutanée au site d’injection (injection SC) (voir ci-après),
  • réaction allergique, réactions systémiques (voir ci-après),
  • infections (ORL, pulmonaire, opportuniste),
  • troubles de la libido, troubles de l'érection,
  • immunisation avec perte d’efficacité (pouvant être provoquée par des arrêts prolongés de traitement : pour les anti-TNFα en particulier).
• Effets secondaires plus fréquemment associés à certains traitements :
  • anti-IL17 : infections mycosiques,
  • anti-IL6R : diverticulite +/- compliquée de perforation colique,
  • PDE4i :
    • dépression et risque suicidaire,
    • diarrhée,
  • anti-TNFα :
    • réactions paradoxales (voir ci-après) : psoriasis (pustulose palmo-plantaire), sarcoïdose pulmonaire/cutanée/parotidienne, lupus-induit, eczéma, réaction lichénoïdes, granulome annulaire, dermatite interstitielle granulomateuse, nodules rhumatoïdes…
    • réactivation d'une tuberculose,
  • anti-CD20 : LEMP exceptionnelle sous anti-CD20 à posologie anti-rhumatismale.

• Rythme :
  • à 1 mois puis tous les 3 mois pour les anti-IL6R et JAKi,
  • formes SC : tous les 3 mois,
  • formes IV : avant chaque injection,
• Effets indésirables :
  • cytopénie (rare pour les anti-TNFα) : thrombopénie (JAKi et IL6R), neutropénie (JAKi, anti-IL1R, IL6R), neutropénie retardée (anti-CD20),
  • cytolyse (anti-IL6R, JAKi, rare pour les anti-TNFα),
  • hypercholestérolémie (anti-IL1R, anti-IL6R, JAKi),
  • élévation des CPK non symptomatique (JAKi),
  • lymphopénie CD19, hypogammaglobulinémie (anti-CD20).
• À savoir : les anti-IL6R inhibent la production de CRP qui n'est pas un bon reflet de l'inflammation sous traitement.
• Ordonnances :
  • antiTNFα,
  • anti-IL6R,
  • anti-IL1,
  • JAKi,
  • anti-CD20.

• Campagnes de dépistage nationales selon l'âge du patient (sein, col de l'utérus, colon, +/- prostate selon souhait du patient).
• Suivi annuel par dermatologue (risque augmenté de cancer non mélanique sous anti-TNF), gynécologue, dentiste +/- cardiologue :
  • ensemble des courriers,
  • courrier adressage dermatologue (anti-TNF),
  • courrier adressage dentiste,
  • courrier adressage gynécologue,
  • courrier adressage cardiologue.

• Laisser le produit à température ambiante 1h avant l’injection et injecter lentement (en 1 minute).
• Apposer de la glace à travers un tissu sur le site d’injection après l’injection.
• Bien changer les sites d’injections.
• +/- Antihistaminique et/ou corticoïde local.
• Pas de nécessité d’arrêter le traitement.

• Pendant ou au décours immédiat de la perfusion (dans les 2 heures qui suivent), en général lors des 3-4 premières perfusions.
• Corresponds le plus souvent à un processus inflammatoire plutôt qu’à une réelle réaction anaphylactique.
• Corrélé à la présence d’anticorps anti-infliximab en cas de survenue sous infliximab.
• Manifestations :
  • fièvre, frissons,
  • nausées, vomissements,
  • céphalées,
  • prurit,
  • exanthème allant d’un érythème discret avec sensation de cuisson à un tableau «d’homme rouge»,
  • flushs, urticaire,
  • douleur thoracique, palpitation,
  • dyspnée,
  • poussée tensionnelle,
  • réactions graves à type d’hypotension ou d’état de choc pouvant engager le pronostic vital.
• Prise en charge :
  • ralentissement du rythme de la perfusion, suspension provisoire de quelques minutes à 1 ou 2 heures, ou arrêt en cas de forme grave,
  • anti-histaminiques dans les réactions bénignes, corticothérapie dans les réactions sévères, voire réanimation dans les formes les plus graves.
• Stratégies d’induction de tolérance possible pour les perfusions suivantes (anti-histaminiques, corticoïdes ou paracétamol).
• Une réaction sévère (avec hypotension ou bronchospasme) contre-indique formellement la poursuite du traitement.
• En cas de survenue sous infliximab, l’instauration d’un autre anti-TNFα est possible mais sous surveillance médicale.

• Maladie sérique ou apparenté correspondant à une réaction d’hypersensibilité semi-retardée (type III).
• Survenue 3 à 14 jours après la perfusion, souvent lors de la reprise du traitement après une période d’interruption pour l’infliximab.
• Corrélé à la présence d’anticorps anti-infliximab en cas de survenue sous infliximab.
• Manifestations :
  • arthralgies, myalgies,
  • fièvre,
  • prurit,
  • éruption cutanée (urticaire), œdème de la face ou des mains,
  • céphalées,
  • gêne douloureuse à la déglutition.
• Prise en charge :
  • arrêt du traitement,
  • hospitalisation en urgence pour les formes sévères,
  • dosage : AAN, ANCA, complément, cryoglobulinémie, protéinurie,
  • corticothérapie dans les formes sévères,
  • contre-indication à la poursuite de l’anti-TNFα responsable, l’utilisation d’un autre anti-TNFα est possible mais sous surveillance médicale.

• Corticothérapie locale, voire générale.
• Traitement spécifique de la pathologie induite.
• Si insuffisant :
  • arrêt de l’anti-TNFα et changement de classe,
  • si changement de classe non possible : changement par un autre anti-TNFα en privilégiant un récepteur soluble, par exemple l'étanercept (récidive des atteintes dans environ 50% des cas).

Cytopénie ou cytolyse hépatique sous JAKi ou anti-IL6R; voir fiches du CRI :

• JAKi,
• anti-IL6R.